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Jan 05, 2024

동적 HIV

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Nature Communications 13권, 기사 번호: 6393(2022) 이 기사 인용

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HIV-1의 gp160 스파이크 단백질을 표적으로 하는 백신은 높은 바이러스 돌연변이율과 구조적 속임수로 인해 어려움을 겪고 있습니다. gp160의 MPER(막 근위 외부 영역)는 자연적으로 발생하는 광범위 중화 항체(bnAbs)의 표적이지만 MPER 기반 백신은 bnAbs를 생성하지 못합니다. 여기서 나노디스크가 내장된 스파이크 단백질은 저온전자현미경과 분자 역학 시뮬레이션을 통해 조사되었으며, HIV-1에 대한 취약성을 유발하는 자발적인 엑토도메인 기울어짐이 드러났습니다. 각 MPER 프로토머는 수직 스파이크에 가려진 막 관련 삼각대 구조에 기여하는 3중 축을 향해 중앙으로 방사되는 반면, 기울임은 반대 MPER에 대한 액세스를 제공합니다. 결합된 4E10 bnAb Fab가 있는 스파이크 단백질의 구조는 항체가 노출된 MPER에 결합하여 MPER 역학을 변경하고 평균 엑토도메인 기울기를 수정하며 바이러스 막과 스파이크의 막횡단 세그먼트에 변형을 가하여 막 융합을 중단하고 미래를 알리는 것으로 나타났습니다. 백신 개발.

호모 사피엔스의 병원체인 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1)의 기원은 1920년경 콩고 민주 공화국에서 레트로바이러스가 침팬지에서 인간으로 점프한 결과로 발생한 것으로 생각되며, 이후 현재의 유행병이 미국에서 시작되었습니다. 1970년대1,2. 이 인수공통전염병의 중요성을 입증하는 지난 35년 동안 수집된 데이터에 따르면 다제제, 항바이러스제 치료에도 불구하고 전 세계적으로 ~78,000,000명이 감염되었고 ~35,000,000명이 사망했습니다3.

삼량체 ​​gp160 HIV-1 외피 스파이크 단백질(Env)은 gp120 및 gp41 각각의 3개의 프로토머로 구성된 막횡단 당단백질로 비리온의 단일 바이러스 유래 단백질입니다. 따라서 이는 환자에게서 자연적으로 발생하거나 백신 접종을 통해 감염되지 않은 개인에게서 유도될 수 있는 보호 항체의 유일한 표적입니다4,5,6. 즉, 소위 광범위 중화 항체(bnAbs)라고 불리는 다양한 바이러스 균주에 대해 필요한 범위를 가진 항체의 백신 유도는 인간 CD4 T 세포에 대한 초기 바이러스 결합을 차단하거나 후속 Env 구조 변화를 억제하는 항체를 생성하지 못했습니다. 결합 후 바이러스가 숙주 세포로 진입하는 데 필요한 수반되는 융합 이벤트(참조 7에서 검토). Env의 면역 인식은 특별한 서열 가변성8, 조밀한 글리코실화9,10, 주요 부위 및 준안정 상태의 구조적 마스킹으로 인해 방해를 받습니다. 그럼에도 불구하고 일부 만성 HIV-1 감염 환자는 수년간의 감염에 걸쳐 bnAbs가 발생합니다4,5,6. 부수적인 바이러스 다양성과 광범위한 항체 체세포 돌연변이는 결합 친화도를 향상시켜 파라토프와 에피토프 간의 일치를 최적화합니다. BnAbs는 CD4 결합 부위뿐만 아니라 gp120, gp41-gp120 인터페이스 영역 및 gp41 막 근위 외부 영역(MPER)4,5,6의 V1V2 및 V3 글리칸 부위를 겨냥합니다. Env 엑토도메인을 막횡단(TM) 도메인에 연결하는 MPER는 클레이드 계통 전체에서 가장 보존된 HIV-1 세그먼트 중 하나입니다. 자연적으로 발생하는 MPER 표적화 bnAbs가 가장 광범위한 중화 범위를 나타낸다는 보존 및 관찰로 인해 MPER가 백신 설계의 핵심 표적으로 지정되었습니다.

막 모방 환경에서 MPER 자체의 구조와 TM 도메인과 함께 MPER의 구조는 분광학적 방법으로 광범위하게 연구되어 MPER 펩타이드가 추가 측면 유연성을 갖춘 막 내장 꼬인 나선-경첩-나선 구조를 채택하는 경향이 있음을 입증했습니다. ,14 이는 bnAb 결합 MPER가 막에서 부분적으로 추출되었음을 시사합니다15. 그러나 MPER 펩타이드 백신은 bnAbs를 유도하는 데 실패했으며 전체 막 내장 Env 삼량체의 일부인 MPER의 정확한 배치는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 한 저온전자단층촬영(cryo-ET) 연구에서는 MPER가 3개의 분리된 나선으로 구성된 삼각대형 구조를 형성한다고 보고했지만 다른 저온전자단층촬영(cryo-ET) 연구에서는 3개의 MPER 세그먼트가 컴팩트한 줄기로 구성되어 있음을 보여주었습니다. 따라서 합리적인 백신 설계 목적을 위해서는 지질 이중층과 Env 삼량체의 완전하고 글리코실화된 엑토도메인 모두의 맥락에서 MPER의 실제 배치를 밝히기 위해 고해상도 구조가 필요합니다.