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Aug 06, 2023

알츠하이머병에서 소교세포의 TREM2 의존적 및 독립적 기능

분자 신경변성

분자 신경변성 17권, 기사 번호: 84(2022) 이 기사 인용

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소교세포는 뇌 선천 면역의 핵심 역할을 하며 알츠하이머병(AD)에 대한 광범위한 연구의 주제였습니다. 이 리뷰에서 우리는 AD 병리학에 대한 소교세포 반응성에 대한 이해를 발전시킨 유전적 및 기능적 발견을 요약하는 것을 목표로 합니다. 골수 세포 2(TREM2)에 발현된 소교세포 유발 수용체의 희귀 변종으로 인한 AD 위험 증가를 고려하여, 우리는 이 수용체가 마우스와 인간의 아밀로이드 플라크, 타우병증 및 탈수초 병리에 대한 소교세포 반응에 미치는 영향을 다루는 연구에 중점을 둘 것입니다. . 마지막으로, 우리는 AD의 잠재적 치료 전략에 대한 소교세포 및 TREM2 생물학에 대한 최근 발견의 의미를 논의할 것입니다.

알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 흔한 형태인 연령 관련 신경퇴행성 질환입니다. 병리학적으로 이는 세포외 베타-아밀로이드(Aβ) 응집체, 세포내 타우 신경섬유매듭(NFT) 및 궁극적으로 인지 장애를 초래하는 신경세포 사멸을 특징으로 합니다[1]. 풍부한 바이오마커 및 영상 연구를 통해 과학자들은 Aβ가 뇌 전반에 걸쳐 타우 전파를 초래하는 병리학적 폭포를 시작하고 이는 신경 세포 손실 및 인지 장애와 관련이 있다고 가정하게 되었습니다[2]. "아밀로이드 연쇄 가설"이라고 불리는 이 가정은 지난 30년 동안 AD 연구의 주요 초점이었습니다[3]. AD의 가장 큰 위험 요인은 연령, 여성, APOE4 대립유전자입니다[4]. AD는 주로 65세 이상의 사람들에게 영향을 미칩니다. 이 연령 이상에서는 AD 발병 위험이 약 5년마다 두 배로 늘어납니다. 여성의 AD 유병률은 일반적으로 남성에 비해 여성의 수명이 길기 때문에 발생합니다[5]. 아포지단백질 E(APOE)는 뇌에 있는 콜레스테롤과 기타 지질의 주요 운반체입니다[6]. APOE, APOE2, APOE3 및 APOE4의 세 가지 주요 대립유전자 변이체가 집단에서 확인되었습니다. APOE4 대립유전자가 하나 이상 있으면 AD 발병 위험이 2~3배 증가하고, APOE4 대립유전자가 2개 있으면 위험이 약 8~12배 증가합니다. APOE4가 AD 위험을 증가시키는 이유는 잘 알려져 있지 않습니다. 지질을 처리하는 뇌 세포의 능력 장애가 AD에서 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성이 있습니다.

아밀로이드 캐스케이드 가설이 AD에서 응집된 Aβ 및 타우의 축적을 설명하기에 충분하지 않다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다. 실제로 AD의 진행은 뇌세포의 항상성 손상에 따라 달라질 수도 있습니다[7]. 주요 뇌 상주 면역 세포인 소교세포(Microglia)는 뇌 손상에 대한 초기 반응자로 등장했으며 AD에 대한 광범위한 연구 주제가 되어 왔습니다[8]. 대규모 게놈 연관 연구(GWAS), 전체 게놈/엑손 시퀀싱 및 유전자 발현 네트워크 분석을 통해 아미노산 서열 변경을 통해 후기 발병 AD(LOAD, 발병 연령 > 65세)의 위험에 영향을 미치는 40개 이상의 유전자좌를 식별했습니다. (코딩 영역 내) 또는 mRNA 전사 수준(인핸서 및 프로모터와 같은 조절 영역 내) [9, 10]. 이러한 위험 유전자좌 중에서 APOE, TREM2, CD33, INPP5D/SHIP1, SPI1 및 ABI3을 포함하여 소교세포가 풍부한 분자 또는 소교세포 특이적 분자를 암호화하는 다수의 일반적이고 희귀한 위험 변이가 있습니다[11,12,13,14]. 더욱이, 뇌의 여러 세포 유형에서 발현됨에도 불구하고, 몇몇 유전자좌에는 BIN1 유전자좌와 같은 AD 위험 변이체를 보유하는 미세아교세포 특이적인 인핸서가 있습니다[15, 16]. 이러한 발견은 소교세포 활동을 AD 위험의 수정과 연관시켰습니다. 따라서 소교세포가 AD에 기여하는 정확한 메커니즘은 계속해서 상당한 관심을 받고 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 AD의 소교세포에 대한 이해를 향상시킨 유전적 및 기능적 발견을 요약하는 것을 목표로 합니다. 우리는 특히 아밀로이드, 타우 및 탈수초화 병리에서 골수 세포 2(TREM2)에 발현된 수용체를 유발하는 역할에 중점을 둘 것입니다.