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Aug 11, 2023

미토콘드리아 ADP/ATP 운반체의 기질 결합은 한 단계입니다.

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Nature Communications 13권, 기사 번호: 3585(2022) 이 기사 인용

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미토콘드리아 ADP/ATP 운반체는 ADP를 미토콘드리아 기질로 가져오고 ATP를 세포질로 내보내 세포 과정에 연료를 공급합니다. 억제된 세포질 및 매트릭스 개방 상태의 구조는 교대 액세스 전송 메커니즘을 확인했지만 기판 결합의 분자 세부 사항은 해결되지 않은 상태로 남아 있습니다. 여기에서는 기질 결합 과정에서 전좌 경로의 용매에 노출된 잔기의 역할을 평가합니다. 우리는 두 상태에서 ADP와 ATP를 결합하는 3개의 양전하를 띤 지방족 및 방향족 잔기 세트로 구성된 주요 결합 사이트를 식별합니다. 또한, 이 부위의 반대쪽에는 상태 의존적 방식으로 기질 결합에 관여하는 두 쌍의 아스파라긴/아르기닌 잔기가 있습니다. 따라서 기질은 일련의 결합 자세를 통해 전달되어 운반체의 구조적 변화를 유도하여 전좌를 유도합니다. 이 부위의 특성은 아데닌 뉴클레오티드 수송의 전기발생적 및 가역적 특성을 설명합니다.

진핵 세포의 생존 가능성과 기능은 미토콘드리아와 세포질의 대사 경로를 유지하고 소기관 및 세포 유지를 위한 화합물을 제공하기 위해 불침투성 미토콘드리아 내막을 통과하는 대사산물과 이온의 수송에 의존합니다. 이들 화합물의 대부분은 인간에서 가장 큰 용질 운반체 계열인 미토콘드리아 운반체 계열(SLC25)에 의해 운반됩니다1,2,3. 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제라고도 불리는 미토콘드리아 ADP/ATP 운반체는 인체에서 가장 많은 수송 단계 중 하나를 수행합니다. 운반체는 ATP 합성효소에 의한 ATP로의 전환을 위해 세포질 ADP를 미토콘드리아 기질로 가져오고, 세포질과 합류하는 막간 공간으로 ATP를 내보내 세포의 에너지 요구 과정에 필수적인 역할을 합니다. 산화적 인산화4. 캐리어는 이러한 구획을 향한 기질 결합 부위의 방향 때문에 일반적으로 매트릭스 개방 상태와 세포질 개방 상태라고 불리는 두 가지 상태 사이를 순환합니다. 기능적 및 구조적 연구는 상태별 억제제의 가용성에 의해 도움을 받았습니다. 운반체는 아트락틸로사이드(ATR)7 및 카르복시아트락틸로사이드(CATR)8,9에 의해 세포질 개방 상태로 고정되어 있는 반면, 봉크레크산(BKA)10,11,12에 의해 매트릭스 개방 상태로 고정되어 있습니다. 두 가지 억제제 결합 상태는 기질 결합을 방지하고 수송 주기의 일부가 아닌 구조적 형태로 운반체를 가두어 억제가 이루어지기 때문에 모두 중단됩니다5,6.

대부분의 SLC25 구성원과 마찬가지로 ADP/ATP 캐리어는 각각 약 100개의 아미노산으로 구성된 3개의 상동 서열 반복으로 구성되며 기질에 대한 중앙 전좌 경로가 있는 3중 유사 대칭 구조로 접힙니다. CATR 결합 세포질 개방 상태의 소 ADP/ATP 운반체의 원자 구조는 각 서열 반복이 홀수 막횡단 α-나선(H1, H3, H5)으로 구성된 도메인을 인코딩한다는 것을 보여주었습니다. 매트릭스 측의 막과 평행하게 이어지는 나선 (h12, h34, h56)과 짝수 번째 막 횡단 α 나선 (H2, H4, H6) 15 (보조 그림 1). 이 기본 토폴로지는 CATR 결합 세포질 개방 상태와 BKA 결합 매트릭스 개방 상태에 잠겨 있는 곰팡이 ADP/ATP 운반체의 원자 구조에 의해 확인되었습니다.

세 가지 영역 각각에서 홀수 나선, 행렬 나선 및 '접점'17,18,19에 대한 짝수 나선의 N 말단 부분이 핵심 요소를 구성하는 반면 C 말단은 짝수 나선의 일부가 게이트 요소를 형성합니다 (보조 그림 1). 두 상태 간의 상호 변환은 교대로 발생하며 6가지 구조적 요소의 광범위한 움직임을 포함하므로 ADP/ATP 운반체는 현재까지 확인된 가장 역동적인 용질 운반체입니다5,17. 3개의 게이트 요소는 캐리어의 세포질 측면을 열고 닫는 반면, 3개의 핵심 요소는 매트릭스 측면을 교대로 닫고 엽니다. 열기 및 닫기는 두 개의 염 다리 네트워크 및 버팀대, 즉 [PS]x[DE]xx[KR] 모티프15,16의 매트릭스 염 다리 네트워크와 핵심 요소 및 세포질의 글루타민 버팀대16의 파괴 및 형성에 의해 조절됩니다. [FY][DE]xx[RK] 모티프의 염교 네트워크와 게이트 요소의 티로신 버팀대(보조 그림 1). 이러한 6가지 구조 요소의 조화로운 움직임은 에너지 입력의 유일한 직접적인 소스인 기판 결합 및 방출에 의해 구동됩니다.