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Aug 09, 2023

신경변성 질환의 중심에 있는 APOE: 알츠하이머병 병리학 및 뇌 질환에 APOE 유전자형이 미치는 영향

분자 신경변성

분자 신경변성 17권, 기사 번호: 62(2022) 이 기사 인용

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ApoE는 CNS의 주요 지질 및 콜레스테롤 운반체입니다. 인간에게는 apoE2, apoE3, apoE4라는 세 가지 주요 다형성이 있으며, APOE4의 유전적 발현은 후기 발병 알츠하이머병(AD) 발병에 가장 영향력 있는 위험 요소 중 하나입니다. 신경염증은 아밀로이드-β 플라크 및 과인산화된 응집된 타우 단백질의 신경원섬유 엉킴과 함께 AD의 세 번째 특징이 되었습니다. 이 검토는 apoE와 관련된 차별적 측면을 광범위하고 광범위하게 설명하는 것을 목표로 합니다. apoE의 진화부터 시작하여 APOE의 단일 뉴클레오티드 다형성이 건강과 질병 중 APOE의 구조, 기능 및 관여에 어떻게 영향을 미치는지 설명합니다. 이 검토에서는 APOE의 다형성이 신경염증 반응, 특히 성상교세포 및 소교세포 기능과 소교세포 역학, 시냅스 기능, 아밀로이드-β 부하, 타우 병리, 자가포식 및 세포에 대한 APOE의 영향과 같은 AD 병리학의 중요한 측면에 어떻게 영향을 미치는지 반영합니다. 세포통신. 우리는 성별, 연령, 식이요법, 신체 운동, 현재 치료법 및 AD 분야의 임상 시험과 같은 APOE 유전자형과 결합된 AD 병리학에 영향을 미치는 영향력 있는 요인에 대해 논의합니다. 명백한 염증을 특징으로 하는 다른 신경퇴행성 질환(예: 알파-시누클레인병증 및 파킨슨병, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증)에 APOE 유전자형이 미치는 영향도 다루어집니다. 따라서 이 검토에서는 APOE 분야의 지식에 대한 더 깊은 이해를 제공하기 위해 최신 APOE 유전자형과 AD 및 CNS 병리학에 대한 영향과 관련된 가장 관련성이 높은 결과를 수집합니다.

알츠하이머병(AD)은 점진적인 인지 저하와 기억 상실을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환입니다. AD는 치매 사례의 60~70%를 차지하며 전 세계적으로 5천만 명 이상의 사람들에게 영향을 미칩니다[1]. 보고된 AD로 인한 사망은 2000년에서 2018년 사이에 148% 증가했으며, 2020년 전 세계 경제적 부담은 3,050억 달러로 추산됩니다[1, 2].

AD의 두 가지 주요 병리학적 특징은 세포외 아밀로이드 플라크의 축적과 신경원섬유엉킴(NFT) 형태의 과인산화된 미세소관 관련 단백질 타우의 신경내 침착입니다. AD의 병태생리학에 관한 고전적인 가설은 1992년 Hardy와 Higgins가 가정한 아밀로이드 연쇄 가설입니다[3]. 그 전제는 아밀로이드 베타(Aβ) 펩타이드의 생산과 제거 사이의 불균형으로 인해 아밀로이드 플라크가 발생하고 Aβ 펩타이드의 축적이 AD의 주요 원인이라는 것입니다. Aβ 펩타이드는 α-분비효소(비-아밀로이드 생성 경로) 또는 β-분비효소(아밀로이드 생성 경로)에 의해 절단 및 대사될 수 있는 단일 통과 막횡단 유형-1 통합 당단백질인 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 절단에 의해 생성됩니다. 좁은 길). 생리학적 조건 하에서 Aβ 펩타이드 생산과 제거 사이의 균형은 유지됩니다[4].

아밀로이드 생성 경로에서 APP는 β-분비효소(BACE-1이라고도 함)에 의해 절단되어 가용성 APPβ(sAPPβ)와 β-CTF라고도 알려진 막 결합 C-말단 99 또는 89 아미노산 단편을 생성합니다. APP CTF의 절단은 주로 39~42개의 아미노산 길이 잔기로 구성된 Aβ 펩타이드의 세포외 분비를 유도하며, 여기서 Aβ1-40 및 Aβ1-42가 생체 내에서 우세한 종입니다. 가용성 Aβ가 과잉 생산되거나 그 제거가 손상되면 자가 조립되어 아밀로이드 플라크를 구성하는 아밀로이드 원섬유를 형성합니다. 특정 수준과 형태에서 Aβ는 염증, 산화 스트레스, 칼슘 항상성 및 막 전위의 변화, 세포골격 파괴를 유발하는 등 다양한 방식으로 뉴런에 독성을 띠게 됩니다. 따라서 아밀로이드 캐스케이드 가설에 따르면 Aβ 축적은 또한 타우 병리를 유발합니다. 타우의 생리학적 역할은 α-튜불린 및 β-튜불린과의 상호작용에 의한 신경 형태, 시냅스 가소성 및 소기관의 축삭 수송의 유지와 밀접하게 관련되어 있습니다[8,9,10]. Tau는 MAPT 유전자에 의해 암호화됩니다. 포유류에는 6개의 타우 이소형이 기술되어 있으며 미세소관 결합 도메인이 다릅니다. 타우의 과인산화는 미세소관에 대한 결합 특성에 부정적인 영향을 미치고 타우 자체 조립 능력을 향상시켜 올리고머, 원섬유, 궁극적으로는 NFT를 형성합니다.