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Aug 09, 2023

NBS 퇴화 ABC 수송체의 지질과 비대칭 역학 사이의 상호 작용

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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 149(2023) 이 기사 인용

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다중약물 내성 관련 단백질은 ABC C 계열 수출체입니다. 그들은 막을 통해 다양한 기질을 운반하므로 약리학에서 매우 중요합니다. 그러나 축퇴성 뉴클레오타이드 결합 부위(NBS)의 역할은 주변 지질 환경과의 상호 작용과 마찬가지로 불분명합니다. 여기에서는 ca.에서 MRP1의 동적 및 구조적 개요를 제안합니다. 110μs 분자 역학 시뮬레이션. NBS1에 대한 ATP 결합은 여러 수송 주기에 걸쳐 유지될 가능성이 높습니다. 비대칭 NBD 거동은 NBD1과 결합 나선 사이의 볼-소켓 형태가 없기 때문에 NBD1에서 나머지 단백질로의 낮은 신호 전달에 의해 보장됩니다. 주변 지질이 기질 결합 포켓과 NBD 사이의 알로스테릭 통신에서 적극적인 역할을 한다고 하더라도, 우리의 결과는 지질 구성이 주로 수송 동역학에 영향을 미쳐 제한된 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 우리는 우리의 연구가 다른 퇴화된 NBS ABC 단백질로 확장될 수 있고 ABC 수송체 간의 기계적 차이를 해독하기 위한 힌트를 제공할 수 있다고 믿습니다.

ATP 결합 카세트(ABC) 수송체는 가장 큰 왕국 횡단 단백질 수퍼패밀리 중 하나에 속합니다. 여러 ABC 수송체의 구조적 해결로 인해 다양한 형태(즉, 내부를 향한 IF, 외부를 향한 OF 및 폐색)가 발생했으며, 이는 수송 주기에 따른 기질 전위를 합리화할 가능성이 가장 높은 모델로서 교대 접근을 설명합니다. 2,3. ABC 수송체 구조는 6개의 막횡단 나선(TMH)으로 구성된 최소 2개의 막횡단 도메인(TMD)으로 구성됩니다. TMD는 종에 걸쳐 진화적으로 보존되는 두 개의 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)에 결합되어 있습니다. ABC 수송 주기에는 두 ATP 분자의 결합과 그 중 적어도 하나의 가수분해에서 방출되는 에너지가 필요합니다3,4,5,6,7. ATP 분자는 비공유 유사 대칭 머리-꼬리 배열을 채택하는 NBD 이량체의 경계면에 결합합니다. 두 개의 뉴클레오티드 결합 부위(NBS)의 형성을 가능하게 합니다. 두 NBS는 모두 보존된 Walker A- 및 B-모티프, 한 NBD의 A-, Q- 및 H-루프와 ABC 서명 시퀀스 및 다른 NBD4,5,7,8의 X-루프에 의해 형성됩니다.

몇몇 구성원(예: CFTR, ABCA4, ABCD4, SUR1/2)2,3,9,10을 제외하고 진핵생물의 ABC 수송체는 수출체입니다. 즉, 기질을 세포외 구획으로 밀어냅니다. 진핵생물의 ABC 수송체는 유형 I(ABCB, ABCC, ABCD)과 유형 II(ABCA, ABCG) 계열로 분류되었습니다. 최근 ABC 수송체의 구조적, 기능적 다양성으로 인해 이전 유형 I 및 유형 II 수출업체가 각각 유형 IV 및 V 접기를 채택하는 새로운 접힘 기반 분류가 탄생했습니다.

다중약물 내성 관련 단백질(MRP)은 NBS 퇴화 ABC 수송체입니다3,4,5,7,8. 비표준 NBS1에서는 Walker B 촉매 글루타메이트, A-루프 티로신 및 ABC 시그니처 모티프의 첫 번째 글리신 잔기가 각각 아스파르트산, 트립토판 및 발린 잔기로 돌연변이됩니다. 이러한 돌연변이는 축퇴성 NBS14,7에 대해 상당히 낮은 ATPase 활성 및 더 높은 ATP 결합 친화도와 관련이 있습니다. 이러한 관찰은 최근 전체 수송체3,7의 역학 및 기능에 영향을 미칠 수 있는 NBD 기능에 대한 새로운 비대칭 모델의 개발로 이어졌습니다. 소 ABCC1/MRP1(bMRP1)의 기능과 동역학은 저온 전자 현미경(cryo-EM) 실험과 단일 분자 Förster Resonance Energy Transfer(smFRET)5의 구조 정보를 결합하여 광범위하고 철저하게 조사되었습니다. bMRP1 구조의 분석을 통해 제공되는 강력한 통찰력에도 불구하고, 부분적으로 bMRP1 실험에 사용된 비기본 세제 기반 환경으로 인해 ABCB와 ABCC 수출업체 간의 설명할 수 없는 차이가 관찰되었습니다7,11.